反映重症监护实践的试验如何确定可挽救生命的冠状病毒治疗地平线:《欧盟研究与创新》杂志


当2009年H1N1猪流感暴发时,它引起了典型的流感症状,但严重的病例导致了肺炎和肺衰竭。

医生不确定哪种疗法有效,但是抑制炎症的类固醇似乎是个好选择。 重症监护病房的临床医生决定进行一项试验,以了解类固醇是否能帮助重症猪流感患者。

但这被证明是不可能的。 爱尔兰都柏林圣文森特大学医院ICU医生Alistair Nichol教授说:“大流行来了又去了,我们错过了测试类固醇等简单干预措施是否有效的机会。” 2009年大流行。

荷兰UMC乌得勒支的重症监护医生Lennie Derde博士回忆说:“重症监护病房(ICU)的传播达到了顶峰,一些临床医生对尝试建立药物试验感到沮丧(这从未发生)。

那场大流行杀死了成千上万的人,但ICU临床医生预计将来会更糟。 澳大利亚皇家珀斯医院的重症监护病房医生史蒂夫·韦伯教授回忆说:“这是一个中等程度的疾病,但如果我们有一个非常严重的疾病,那我们就完全不适合进行药物试验。” 因此,ICU临床医生齐心协力,以作更好的准备。 尼科尔教授说:“没人怀疑还会有下一次。”

社区获得性肺炎

通常,病毒性大流行始于重症监护病房中异常肺炎病例的高峰。

2020年3月,患者向SACU感染了SARS-CoV-2病毒。 这次,一些ICU临床医生从一开始就做好了准备。 许多冠状病毒患者很快被招募到了一项名为REMAP-CAP的现有临床试验中,该试验是在2009年猪流感爆发后建立的,以测试哪些药物可以治疗其肺炎。

尼科尔教授解释说,这是“在和平时期建立的,以便为流行病到来的战时做好准备。”

德尔德博士说:“我们能够轻而易举地将大流行病患者包括在内。” “这就是为什么我们能够在3月9日收录第一位患者的原因。”

该试验针对社区获得性肺炎测试了各种药物,而不是通常的一种或两种药物,并已获得所有监管和道德批准。 它是由一个名为PREPARE的项目设立的,该项目针对因细菌或病毒引起的严重社区获得性肺炎患者,该病在ICU会杀死约五分之一的人,尽管这一数字可能更高。

该试验中类固醇的结果有助于世界卫生组织在2020年9月推荐将其用于COVID-19患者。那时,目前涉及约300家医院的REMAP-CAP正在测试大量干预措施(目前有31种)。

这样做与传统的随机对照试验不同,传统的随机对照试验是证明药物是否有效的金标准。 通常给患者服用一种或两种药物或安慰剂,然后比较结果。 REMAP-CAP的不同之处在于-更加灵活-可以同时测试多种类型的治疗方法。 一名患者可以接受多种干预,这对于重病患者而言并不罕见。 该试验的欧洲协调员德德博士说,治疗方案“更符合您的典型临床治疗方法”。

她说,临床试验设计意味着“我们可以分析药物之间的相互作用,这在大流行中具有巨大优势”。

韦伯教授说:“单个Covid患者最多可以被随机分配到八个单独的治疗方面。” “显然,我们正在学习得更快,因为我们正在同时测试许多不同的事物。” 将一名患者纳入一个治疗“领域”,然后将其随机分配到该领域的少数干预措施之一。

治疗的12个不​​同“领域”包括抗凝治疗,抗炎药和免疫调节药。 尼科尔教授说:“一名患者可能参与了六个或七个不同的试验领域。” 实际上,据医生说,这更好地反映了COVID-19患者在医院的治疗方式。

单克隆的

在预印本研究中提出的一项重大结果是,迄今尚未得到同行评审,这是两种单克隆抗体(tocilizumab和sarilumab)减少了重症患者因COVID-19引起的死亡以及在ICU中花费的时间。 韦伯教授说,这些好处似乎是类固醇的好处之上。

Tocilizumab和sarilumab会阻断称为白介素6(IL-6)的化学信号,从而引发炎症。 在严重的COVID-19中,患者的免疫系统的炎症反应会在攻击病毒的同时,在友善的火中开始破坏人体组织。 因此,有充分的理由认为这些药物可能有效。

实际上,一旦发现一种新疾病并报告了其机制,医生将考虑使用一系列药物。 但是他们不知道哪个起作用。 韦伯教授解释说,COVID-19的结果是临床医生使用重用药物的一种相当分散的方法。

有时,例如在疟疾药物羟氯喹的情况下,一项小型研究和大量炒作就说服了一些旧药物值得一试。 但是,这需要进行大规模的临床试验,例如REMAP-CAP,涉及6,000名患者,以证明该药是否安全有效。 现在,医生可以更加自信地开出IL-6受体阻滞剂和类固醇的处方,而羟氯喹则留在架子上。

确实,发现药物无效或引起不良影响可能同样有益。 韦伯教授在谈到最近的初步发现时说:“抗病毒药和抗凝药不仅无效,而且可能给患者带来更糟的后果。” 识别有害的治疗同样重要。

对于医师而言,很难知道药物是在帮助还是阻碍患者。 尼科尔教授解释说:“对于在病床旁的个人医生来说,要给别人一些帮助或者反而会变得更好会很难。” 重病患者通常会接受多种干预,这使得了解哪种治疗更为有效变得更加困难。

组合方式

REMAP-CAP试验的创建是多因素的,这意味着数据中可以显示许多不同治疗组合对患者的影响。 贝叶斯统计将概率应用于统计问题,它使所有数据都有意义,可以回答关键问题,例如何时达到阳性结果,是否显示无效,或者药物之间是否存在相互作用。 这种采用多种疗法的策略已用于癌症,但从未进行过全球ICU研究。

这些试验的核心是一个简单的事实:无法猜测哪种疗法有效。 小型研究可能有偏见且没有定论,这就是为什么需要大型随机试验的原因。

韦伯教授说:“几年前,我曾经认为有些事情肯定会起作用,但后来却没有。” “我从事临床试验已经很长时间了,我唯一有信心的是,当您进行试验时,您会感到惊讶。”

Derde博士赞扬欧盟2014年采取的行动,“因为他们为现在的REMAP-CAP提供了欧洲部分资金,其愿景是他们需要建立大流行研究的基础设施。” 随后,来自澳大利亚,新西兰,加拿大和美国的其他全球资助者也加入了这项工作。

REMAP-CAP现在是一项国际努力,在大约20个国家/地区拥有300家医院,对31种不同的干预措施进行了测试。 该试验将继续证明重症COVID-19患者可以使用哪种治疗方法。 随着病毒在许多国家激增,直到疫苗推出可以控制大流行之前,需要经过验证的药物来挽救生命。

本文中的研究由欧盟资助。 如果您喜欢这篇文章,请考虑在社交媒体上分享。



This article – “反映重症监护实践的试验如何确定可挽救生命的冠状病毒治疗地平线:《欧盟研究与创新》杂志
” – was originally published in Horizon, the EU Research & Innovation magazine

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