科学家希望,专注于原因而非结果可能会阻碍阿尔茨海默氏症的研究。 地平线杂志

阿尔茨海默氏病患者死于痴呆症,其大脑中积聚了蛋白质。 从那以后的几年中,研究一直集中在形成这些有毒斑块的蛋白质片段(称为淀粉样蛋白β)上。 理论是:如果我们能清除这些斑块,那么我们就可以阻止脑细胞死亡。

尽管在研究上投入了数十亿欧元,但对患者而言却无所作为。 当前的治疗只能掩盖症状一段时间,但是仍然没有办法阻止甚至延缓潜在疾病的进展。

寻找有效治疗方法的主要困难之一是在实验室中很难重现阿尔茨海默氏病。 没有其他动物会发展这种疾病,并且研究通常依赖转基因小鼠作为该疾病的模型。

“我们有成百上千种药物能很好地发挥作用,并改善小鼠患有阿尔茨海默氏病样症状的结果。 因此,从临床前研究(动物)到临床(人类),都存在一个完整的翻译障碍。”东芬兰大学的Jari Koistinaho教授说。

根本的挑战是我们仍然不知道阿尔茨海默氏病是如何引发的。 最初的阶段可能要在症状出现前的几十年开始,这使得很难理解那些最初的时刻如何影响随后的一切。 弄清楚这一点可能有助于创建更接近地代表我们在人类中看到的疾病的模型。

错叠

β淀粉样蛋白是一条氨基酸链,就像耳机或充电器的电线一样,它很容易缠结。 长期以来,这种错误折叠是造成β-淀粉样蛋白凝集在一起形成阿尔茨海默氏症标志性斑块的原因。

乍一看,不同人的斑块看起来可能相同,但最近的研究表明,错折叠发生在分子水平上的方式可能会有所不同。

来自德国神经退行性疾病中心的Mathias Jucker教授研究了这种不同折叠方式的影响,这是REfrAME项目的一部分。

“问题实际上非常简单:这有关系吗?” 他说。 在某些人中,这种疾病可能会在几年内发展。 另外,可能需要12到15年。 导致疾病的错误折叠蛋白的构象吗?

贾克教授通过研究淀粉样蛋白-β以不同方式错误折叠的小鼠,表明这些变化影响疾病进展的方式。

为了了解人类是否也在发生这种情况,他和他的同事们研究了40名死于阿尔茨海默氏病的人的大脑。 他们可能会发现,遗传突变导致该病的人群以及在家庭中没有罹患该病的人群之间,淀粉样蛋白-β的错误折叠存在差异。

这些早期结果在疾病的最初原因和蛋白质错误折叠的方式之间提供了联系。 贾克教授说,然而,当研究死于这种疾病的人的大脑时,它是处于最新阶段,距首次触发已经很多年了。

“对于人类来说,很难在最后阶段证明以前发生的事情。”

在某些人中,这种疾病可能会在几年内发展。 再过可能是12到15年。”

德国神经退行性疾病中心Mathias Jucker教授

风险性

更为复杂的是,大多数阿尔茨海默氏病病例并非由单一基因突变引起,而是由多种因素共同影响,包括遗传和环境风险。

法国波尔多大学的StéphaneOliet博士是DACAPO-AD项目的一部分,该项目旨在了解阿尔茨海默氏病不同危险因素对大脑的影响。 为此,Oliet博士正在监视突触中神经元之间的通讯以及其随着时间的变化。

最突出的遗传风险因素是称为ApoE的基因,其中一个特定的变异体可使阿尔茨海默氏病的风险增加多达15倍。 在具有这种基因变异的小鼠中,奥利埃特博士可能会发现海马突触之间的交流出现问题,海马是大脑形成记忆的中心。

奥利特博士说:“我们所看到的突触缺陷是在发生任何神经变性或细胞死亡之前所观察到的。 “如果两者联系在一起,如果您在任何细胞死亡之前尽早预防突触缺陷,也许我们将能够预防或至少延迟(细胞死亡)。”

神经元改变的原因尚不清楚,但奥利特博士怀疑称为星形胶质细胞的邻近细胞可能是负责任的。 这些细胞通过提供营养和修复损伤来帮助支持神经元。

在先前对具有不同基因突变的小鼠的研究中,Oliet博士发现星形胶质细胞在产生突触活性必需的特定氨基酸方面存在问题。

Oliet博士表明,给小鼠一定剂量的缺失氨基酸有助于减少突触缺陷。 如果他能证实这种方法对患有阿尔茨海默氏症不同风险因素的小鼠有效,那么它就有望在人类中也起作用。

他说:“如果我们设法找到不同模型的阿尔茨海默氏病之间的共同机制,那就太好了,这可能是这项研究最令人兴奋的结果。”

显然,多年来,星形胶质细胞被完全忽略了。 他们被认为是我们大脑的保姆和垃圾人。 现在我们知道,他们所做的不止于此,他们在突触中扮演着积极的角色。”

时光倒流

如果星形胶质细胞是小鼠阿尔茨海默氏病发展的重要组成部分,那么问题仍然在于,这是否是对人类正在发生的事情的良好模型。

Koistinaho教授说:“如果我们比较人类和小鼠之间的遗传差异,实际上神经元之间并没有太大差异,但是有关基因表达的主要差异在于星形胶质细胞。”

作为干细胞研究的专家,他正在领导MADGIC项目,以开发更好的阿尔茨海默氏病模型。 为此,他正在使用一种技术将人的皮肤细胞转化为诱导性多能干细胞,这是一种基础细胞,可以转变为大脑中的各种细胞,例如神经元和星形胶质细胞。

这些转化的细胞带有原始人的所有相同基因和突变。 这为科学家们提供了一种途径,以观察这些脑细胞在阿尔茨海默氏病高风险患者中如何发育。

他们并不代表60岁患者的脑细胞,而是代表出生前和出生后大脑中的细胞。 因此,我们有点倒计时了。” Koistinaho教授说。

为了观察这些细胞随着年龄的增长如何变化,他将细胞移植到新生小鼠体内。 在他们人生的第一年,没有明显的不同。 但是,随着小鼠第二年过了“中年”,它们的记忆力出现了差异的迹象。

迄今为止的发现表明,具有阿尔茨海默氏症突变的星形胶质细胞会改变小鼠周围脑细胞的行为。 通过更多的分析,研究小组希望能够更清楚地了解这些变化如何导致淀粉样β的积累,并填补阿尔茨海默氏症的病因与疗效之间的某些缺失联系。

本文中的研究由欧盟资助。 如果您喜欢这篇文章,请考虑在社交媒体上分享。


This article – ” 科学家希望,专注于原因而非结果可能会阻碍阿尔茨海默氏症的研究。 地平线杂志
” – was originally published in Horizon, the EU Research & Innovation magazine

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